A obesidade, especialmente a obesidade central, aumenta o risco de diversas condições, tais como diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. A obesidade é a principal condutora do conjunto de alterações conhecida como síndrome metabólica, caracterizada pela adiposidade central, resistência à insulina, hipertrigliceridemia, HDL-colesterol baixo, hiperinsulinemia, resistência à insulina e hipertensão.

Complicações Metabólicas

Estudos observaram que obesidade central, mais do que a massa adiposa total, é preditiva de complicações metabólicas da obesidade. Também foi demonstrado que indivíduos obesos com adipócitos aumentados (hipertrofia dos adipócitos) estão mais propensos a sofrer as complicações metabólicas da obesidade do que os indivíduos obesos com adipócitos de tamanho normal (hiperplasia dos adipócitos). Estudos in vitro demonstraram que a lipólise, que resulta na liberação de ácidos graxos e glicerol, não é tão adequadamente regulada em adipócitos grandes, em comparação com adipócitos de tamanho normal. A descoberta de que a obesidade central está associada à hipertrofia dos adipócitos propiciou um elo potencial entre as diferenças na distribuição de gordura e a função do tecido adiposo no que diz respeito à “exportação” de lipídios.

A lipólise do tecido adiposo é regulada primariamente pela Insulina (inibição) e pelas catecolaminas (estimulação), embora o hormônio do crescimento (GH) e o Cortisol possam estimular a lipólise em uma intensidade menor. A obesidade central está associada com muitas anormalidades da lipólise do tecido adiposo, marcadamente com altas concentrações de ácidos graxos livres devido à liberação excessiva nos períodos pós-absortivo e pós-prandial. Concentrações anormalmente elevadas de ácidos graxos livres podem contribuir para ou serem responsáveis por um número de complicações metabólicas da obesidade.

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1. Resistência à insulina

O termo resistência à insulina é tipicamente utilizado em referência à diminuição da habilidade da insulina em promover a captação, oxidação e armazenamento da glicose, assim como de inibir a liberação de glicose na circulação. O sítio primário de captação, oxidação e armazenamento de glicose estimulada pela insulina é o músculo esquelético. O sítio principal de produção de glicose é o fígado. A resistência à insulina inicialmente leva a hiperinsulinemia, representando um aumento da produção e liberação da insulina na tentativa de manter a homeostase do metabolismo da glicose. Em alguns casos, a resistência à insulina pode levar ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, desde que ocorra perda subsequente de células β pancreáticas.

A habilidade da insulina em promover captação, oxidação e armazenamento de glicose nos músculos e tecido adiposo, assim como sua capacidade de suprimir as concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres estão diminuídas na obesidade central. Altas concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres podem induzir resistência à insulina tanto nos músculos (captação de glicose) quanto no fígado (liberação de glicose), independentemente da obesidade. Assim, a regulação anormal da liberação de ácidos graxos pelo tecido adiposo pode potencialmente explicar muito da resistência à insulina, no que diz respeito ao metabolismo da glicose.

A produção desregulada de um número de hormônios derivados dos adipócitos também foi hipotetizada como possível contribuidora para a resistência à insulina e para complicações da obesidade. Por exemplo, a secreção reduzida de adiponectina (hormônio derivado do tecido adiposo que aumenta a sensibilidade à insulina) é observada na obesidade e diabetes. Níveis reduzidos de adiponectina em indivíduos obesos contribuem para a hiperinsulinemia e para a sensibilidade à insulina debilitada. A produção aumentada de resistina, interleucina-6 (IL-6), Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) e Proteína ligada ao Retinol 4 (RBP-4) pelos tecido adiposo foi ligada à resistência à insulina em modelos animais. A Visfatina, hormônio secretado preferencialmente pelos adipócitos do omento e do mesentério, parece funcionar aumentando a ação da insulina, contudo por meio de um mecanismo distinto daquele da adiponectina.

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2. Falência das ilhotas e Diabetes Mellitus Tipo 2

O Diabetes tipo 2 é geralmente resultado de defeitos tanto na secreção quanto na ação da insulina. Muitos obesos são insulinorresistentes, contudo apenas um subgrupo irá desenvolver diabetes tipo 2. Aqueles que a desenvolvem apresentam descompensação das células β, com subsequente hiperglicemia.

Estudos com roedores sugeriram que um processo denominado lipotoxicidade está envolvido na falência das células β pancreáticas. Neste modelo, a elevada concentração de ácidos graxos livres na circulação contribuiriam para as anormalidades secretórias da insulina observada em obesos e, ultimamente, para a falência das células β. Foi claramente demonstrado que os ácidos graxos livres modulam a secreção de insulina em humanos, e um pequeno número de estudos sugeriram que os ácidos graxos livres exercem efeitos adversos sobre a função das células β em humanos.

Outra explicação para o desenvolvimento da falência das ilhotas na obesidade é a superprodução de polipeptídeo amilóide. Esta substância é co-secretada com a insulina e pode formar depósitos amilóide tóxicos nas células β. Depósitos amilóides foram encontrados em ilhotas pancreáticas obtidas em autópsias de pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

3. Hipertensão Arterial Sistêmica

A pressão arterial está aumentada por um número de mecanismos. Aumento do volume circulatório do sangue, vasoconstricção anormal, relaxamento vascular diminuído e débito cardíaco aumentado podem todos contribuir para a hipertensão na obesidade. O efeito da hiperinsulinemia em aumentar a reabsorção renal de sódio pode contribuir para a hipertensão através do aumento do volume circulatório do sangue. Anormalidades da resistência vascular podem também contribuir para a patogênese da hipertensão relacionada à obesidade. Em condições experimentais foi demonstrado que ácidos graxos livres elevados podem causar aumento da vasoconstricção e redução da vasodilatação mediada pelo óxido nítrico. Alguns adultos obesos apresentam aumento da atividade do sistema nervoso simpático. Por último, o angiotensinogênio, que também é produzido nos adipócitos, pode ter sua secreção aumentada, intensificando a ação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Também se especula que o excesso de insulina leve a uma produção excessiva de norepinefrina e à proliferação das células do músculo liso vascular que são características da hipertensão. A despeito da origem dos mecanismos, o risco de desenvolvimento da hipertensão entre indivíduos previamente normotensos aumenta proporcionalmente com o peso.

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4. Dislipidemia

Obesidade central e diabetes mellitus tipo 2 estão associadas com triglicerídeos aumentados, HDL-colesterol diminuído e uma proporção aumentada de LDL pequena e densa. A dislipidemia contribui para o aumento do risco cardiovascular observado na síndrome metabólica. A Hipertrigliceridemia de jejum é causado pelo aumento da secreção hepática de VLDL, o que pode ser guiado pela entrega aumentada de ácidos graxos livres para o fígado provenientes da gordura visceral e do tecido adiposo subcutâneo. O HDL reduzido e o LDL pequeno e denso aumentado associados à obesidade central provavelmente são uma consequência indireta da elevação do VLDL rico em triglicerídeos.

Influências genéticas desempenham um papel significativo na expressão dessas anormalidades lipídicas. Polimorfismos nos genes da Apolipoproteína E, Lipoproteína Lipase, Apolipoproteína B-100, e Apolipoproteína A-II foram descritos como influenciadores da expressão dos triglicerídeos aumentas e o HDL-colesterol reduzido da obesidade central.

A dislipidemia aumenta o risco de Doença Arterial Coronariana em indivíduos muito obesos. Deve-se enfatizar que a relação entre obesidade e doenças cardiovasculares é indireta, visto que tal ligação se deve muito mais à diabetes, hipertensão e dislipidemia do que ao peso.

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Manifestações Endócrinas da Obesidade

A obesidade causa anormalidades do sistema endócrino. Uma das mais comuns é a Síndrome do Ovário Policístico (SOPC). Esta síndrome é caracterizada por hirsutismo leve e menstruações irregulares ou amenorreia com ciclos anovulatórios. Está comumente associada à obesidade e melhora com a perda de peso ou outros tratamentos que aumentam a sensibilidade à insulina. Então, postula-se que a resistência à insulina associada à obesidade pode servir como gatilho para o desenvolvimento da síndrome do ovário policístico em indivíduos suscetíveis.

Os Estrogênios não estão elevados em mulheres obesas na pré-menopausa, mas eles permanecem um pouco elevados na pós-menopausa. Isto pode contribuir para uma parte do aumento de prevalência de neoplasmas malignos em obesas menopausadas.

Os níveis séricos do hormônio do crescimento (GH) estão usualmente baixos em adultos obesos, mas as concentrações do IGF-1 estão frequentemente normais, e as concentrações do GH aumentam com a perda de peso.

Complicações Mecânicas da Obesidade

O sobrepeso associado à obesidade é postulado como responsável pelo aumento da prevalência de doença degenerativa das articulações (osteoartrite) das extremidades inferiores observada na obesidade. Tal fato se deve em grande parte aos efeitos cumulativos do excesso de peso que sobrecarrega as articulações. A obesidade extrema pode resultar em doença degenerativa articular prematura, e este dano pode ser especialmente difícil de tratar cirurgicamente dado o grande estresse sobre as próteses articulares.

Indivíduos severamente obesos podem também ter grandes problemas com estase venosa, o que pode ser ocasionalmente agravado por insuficiência cardíaca direita.

1. Apnéia Obstrutiva do Sono

A apnéia é comum em pacientes severamente obesos, tendendo a ser mais comum em homens e mais comum em mulheres com obesidade tipo “andróide”. A apnéia do sono é provavelmente causada por um aumento do tecido conjuntivo das vias aéras superiores, resultando em colapso das vias aéreas superiores com a inspiração durante o sono. A obstrução leva a apnéia, com hipoxemia, hipercapnia e resposta de stress (altos níveis de catecolaminas e endotelina). Os frequentes despertares para restaurar a respiração resultam em sono de baixa qualidade.

A apnéia obstrutiva do sono está associada com um maior risco de hipertensão e se a apnéia é severa, pode levar a insuficiência cardíaca direta e morte súbita. O mecanismo da insuficiência cardíaca direita relacionada à apnéia obstrutiva do sono é o seguinte: a hipoventilação pulmonar decorrente da apnéia causa vasoconstricção da vasculatura pulmonar, o que pode aumentar a pressão arterial pulmonar e levar a sobrecarga ventricular direita. Em um processo crônico, tal sobrecarga pode levar à insuficiência cardíaca direita.

Uma história de hipersonolência diurna, ronco, sono não revigorante, e cefaleias matinais é sugestiva de apnéia obstrutiva do sono. O tratamento da apnéia é importante para melhorar o risco cardiovascular. A falha em reconhecer e tratar esta complicação pode reduzir a eficácia das intervenções para perda de peso.

Câncer

Cerca de 4% dos cânceres em homens e 7% em mulheres estão associados à obesidade. Em homens, um IMC superior a 25 kg/m² está fortemente correlacionado a um aumento na incidência de adenocarcinoma do esôfago e cânceres na tireóide, cólon e rins. Em mulheres, um IMC maior que 25 Kg/m² está fortemente ligado a um aumento na incidência de adenocarcinoma de esôfago, endométrio, mama, da vesícula biliar e câncer nos rins.

Os mecanismos que regem a associação desses tipos específicos de câncer com a obesidade permanecem desconhecidos, mas uma hipótese propõe que ela seja consequência da hiperinsulinemia e da resistência à insulina. Altas concentrações de insulina possuem múltiplos efeitos no crescimento celular, incluindo a ativação do fosfatidilinositol 3-cinase, cinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares, β-catenina e Ras. Todos estes são importantes componentes das vias que são desreguladas durante o desenvolvimento do câncer. Hiperinsulinemia também causa um aumento nas concentrações do IGF-1. IGF-1 é um agente mitogênico e antiapoptótico altamente expresso nos cânceres humanos.

A obesidade e a hiperinsulinemia têm efeitos sobre os hormônios esteroides que regulam o crescimento celular e a diferenciação celular nas mamas, útero, e outros tecidos: (1) a obesidade aumenta a síntese de estrogênio através do efeito da aromatase nos tecidos adiposos; (2) insulina aumenta a síntese andrógena nos ovários e suprarrenais, e aumenta a disponibilidade de estrogênio em indivíduos obesos inibindo a ação da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) no fígado.

Distúrbios Gastrointestinais

A obesidade está associada à doença hepática gordurosa não-alcoólica. Essa condição acontece mais frequentemente em pacientes diabéticos e pode progredir para fibrose e cirrose. Colelitíase é seis vezes mais comum em obesos que em indivíduos magros. Um aumento no colesterol total, aumento do turnover do colesterol e aumento da excreção biliar de colesterol, predispõe à formação de cálculos vesiculares ricos em colesterol.

Autor:

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Romulo Regys Viana Rocha: CEO (Chief Executive Officer) e coordenador científico do MedLearn. Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina da UFMT, atualmente no 8º período. Email: romuloregys@medlearn.com.br[email protected]

 

 

Referências Bibliográficas:

Goldman & Ausiello. Cecil – Textbook of Medicine. 23rd Edition, Saunders.

Robbins & Cotran. Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 8ª Edição, Saunders.

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